Deadpool se voit contraint de rejoindre les X-Men : après une tentative ratée de sauver un jeune mutant au pouvoir destructeur, il se retrouve dans une prison anti-mutants. Arrive Cable, un soldat venant du futur et ayant pour cible le jeune mutant, en quête de vengeance. Deadpool décide de le combattre. Peu convaincu par les règles des X-Men, il crée sa propre équipe, la « X-Force ». Mais cette mission lui réserve de grosses surprises, des ennemis de taille et des alliés indispensables.
Le convoi d'Ajax est attaqué par Deadpool. Il commence par massacrer les gardes à l'intérieur d'une voiture, avant de s'en prendre au reste du convoi. Après une longue escarmouche, où il est contraint de n'utiliser que les douze balles qu'il lui reste, Deadpool capture Ajax (de son vrai nom Francis, ce que Deadpool ne cesse de lui rappeler). Après l'intervention de Colossus et Negasonic venus l'empêcher de causer plus de dégâts et le rallier à la cause des X-Men, Ajax parvient à s'échapper en retirant le sabre de son épaule. Il apprend par la même occasion la véritable identité de Deadpool : Wade Wilson.
En flashbacks, on revient sur la vie de mercenaire de Wade Wilson et sur sa liaison avec sa petite amie Vanessa Carlysle, une ancienne prostituée avec laquelle il va vivre pendant un an avant de lui demander sa main. C'est à la fin de cette année que le couple apprendra le cancer en phase terminale de Wade. Il choisit de suivre un inconnu qui lui propose un traitement qui fera de lui un super-héros. Il se porte volontaire pour le programme pour Vanessa.
Une fois dans le laboratoire secret et miteux en sous-sol, les scientifiques dirigés par Ajax le torturent pour réveiller ses gènes mutants. Par la même occasion, Ajax révèle que Wade ne sera jamais un héros : il compte lui mettre un collier de contrôle et en faire un esclave. Alors qu'Ajax lui fait subir une énième séance de torture en le plaçant dans une machine qui, en filtrant l'oxygène, l'empêchera de respirer correctement et le fera suffoquer, son gène mutant se réveille finalement. La machine cause également de terribles dommages à son corps et le défigure.
Rendu presque immortel, Deadpool s'évade du laboratoire. Il rejoint ensuite le bar des mercenaires et se choisit un surnom, Deadpool1 avant de commencer à se constituer un costume sur les conseils du barman, son ami surnommé la Fouine. Il commence ensuite une lutte contre l'organisation d'Ajax, afin de le retrouver : il est persuadé qu'Ajax saura le guérir, et qu'il pourra ainsi retrouver l'amour de Vanessa qu'il n'a pas vue depuis.
L'histoire reprend alors son cours, et on voit Deadpool dans une sorte de maison délabrée tenue par Al, une vieille femme aveugle accro à la cocaïne qui lui sert de colocataire. Là-bas, il reprend des forces - il s'est tranché la main pour échapper à Colossus - tandis qu'Ajax fait de même de son côté.
Ajax décide ensuite de kidnapper la petite amie de Deadpool, le forçant à intervenir dans un combat épique dans les ruines d'un aéroporteur du SHIELD. À la fin de ce combat durant lequel Vanessa manque de subir le même sort que Deadpool, ce dernier terrasse Ajax. Tout se termine bien : Vanessa accepte la nouvelle apparence de Deadpool.
Il y a des millions d'années, une espèce extra-terrestre immortelle, les Gardiens de l'Univers, a décidé d'utiliser la force verte de la volonté pour créer un corps armé, les Green Lantern, qui contrôle l'équilibre des 3600 secteurs que compte l'univers. Le gardien du secteur 2814, Abin Sur (Temuera Morrison), s'est distingué en ayant emprisonné l'entité maléfique alimentée par la peur, Parallax, dans le Secteur Perdu, sur la planète Ryut. De nos jours, Parallax est accidentellement libéré, et en six mois, il détruit deux planètes et tue deux Green Lanterns avant de retrouver Abin Sur et de le blesser mortellement. Abin Sur est contraint de fuir pour la planète la plus proche et y chercher un successeur grâce à son anneau ; il rejoint ainsi la Terre.
Hal Jordan est un pilote de chasse émérite et casse-cou travaillant pour la société privée Ferris, et qui vient de faire échouer un contrat avec l'Armée. Très critiqué et qualifié d'irresponsable, c'est pourtant lui que choisit l'anneau. Il met du temps à comprendre et maîtriser les pouvoirs qui viennent de lui être confiés. C'est quand il les utilise malgré lui dans une bagarre de rue que l'anneau le transporte jusqu'à la planète Oa, où il découvre sa nouvelle mission avec Tomar-Re et Kilowog, mais Sinestro ne croit pas en lui, déçu de voir un humain (espèce qu'il considère comme jeune et prétentieuse) prendre la relève de son ami. Réalisant sa faiblesse et sa peur, Hal choisit toutefois de conserver l'anneau, mais il retourne sur Terre et abandonne le combat des Green Lantern.
À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade (Wesley Snipes), le chasseur de vampire hybride, est devenu l'ennemi public n°1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler (Kris Kristofferson), son mentor, se tue et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises de policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler (Jessica Biel), la fille d'Abraham, et Hannibal King (Ryan Reynolds), deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre le comte Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.